Nature综述：大有可为的二代益生菌

科普文章 Jan 22, 2024

一代益生菌虽然历史悠久，也让很多品牌挣得盆满钵满，但真正得到医疗监管部门认可、有明确且显著的临床价值的（菌株），少之又少，甚至绝大多数（一代菌菌株），实质上只有经济上的价值。

然而二代益生菌值得期待，研发者应该在科学背书和规范监管的前提下，充分验证它们的诊断、治愈、减缓、治疗或预防疾病的能力。二代益生菌，或许才会是真正的“益生菌”！‌‌

一代益生菌历史悠久，很快会达400多亿美元市场规模，但监管部门认可的功能少之又少；在二代基因测序（Next-generation sequencing，NGS）开足马力初步揭开人体微生物的神秘面纱后，二代益生菌（Next-generation probiotics，NGP）的概念终于被正式提出。二代益生菌又称活体生物治疗药品（LBP），其开发有两种策略：

第一，分析特异性菌株在健康状态是否存在的情况，并验证足够剂量特定菌株能否恢复健康表型；

第二，通过相关性或机制研究，鉴定可缓解疾病或促进健康的分子，并利用现有菌株作为递送载体；

现有的NGP候选菌株来源：梭菌属（包括柔嫩梭菌群）、拟杆菌属（包括脆弱拟杆菌等）、Akk菌等。

2017年4月25日出版的Nature Microbiology（Nature子刊，IF:24.727），发表了Paul W. O’Toole教授等的重要综述“（Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics新一代益生菌：从益生菌到活体生物治疗药物）”，系统回顾与展望了目前国际上新一代具有重要临床价值的益生菌产品的研究与应用。‌
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文章指出，益生菌定植于人体肠道、生殖系统等内，通过改善宿主微生态平衡形成功效。上一代益生菌主要包括乳酸菌、双歧杆菌、酪酸梭菌、嗜酸乳杆菌、放线菌、酵母菌等。体内重要的菌属，如梭菌属或拟杆w菌属，以往多认为是病原菌属，而非传统意义的益生菌，包括如Faecalibacterium或Akkermansia这一类的非典型益生菌与传统益生菌的联用报道也极少见。

随着二代测序技术突飞猛进，人体微生物面纱逐步揭开，二代益生菌（Next-generation probiotics，NGP）逐渐登场。如何将潜力菌株研究开发为NGP，可采取两种策略：一是研究特异性菌株在健康体内存在的情况，验证足够剂量的特定菌株能否恢复健康表型；二是选择一个生物学性质研究清楚的菌株，利用该菌株作为载体，将与治疗疾病相关的分子递送至目标。‌

文章随后介绍了国际在研的具有二代益生菌潜质的菌株，包括柔嫩梭菌群、脆弱拟杆菌、AKK等十一种菌株。其中的脆弱拟杆菌，已有较充分的研究证实脆弱拟杆菌的多糖A（PSA）是共生分子的典型例子，它可以调节健康和疾病中的宿主免疫系统。这种两性离子多糖对哺乳动物免疫系统的发育以及对产生IL-10的CD4 + T细胞的激活具有关键影响；因此，PSA在实验性自身免疫，炎症和传染病方面赋予宿主好处。

在肿瘤干预方面更有多篇顶刊论文证实：脆弱拟杆菌可增强免疫疗法有效性并降低治疗中的毒副作用，此外最近也有中国研究团队将其用于难治性癫痫的辅助治疗，取得了优于传统药物的效果。